进行关联审评和药用原辅材料登记备案即DMF管理制度,复合成品发生卷边、打皱将直接导致产品报废

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有些软包装生产厂家经常碰到复合产品熟化24—48小时后,产品仍然出现不干的现象。
还有些厂家发现熟化后的产品通过制袋,热封的地方出现皱折,通过剥离感觉层间剥离强度还是比较好,不知道这个是什么原因造成的,其实这都是跟复合膜胶层不干有着直接的联系。
而出现不干的现象往往出现在高温高湿的春季和夏季,在干燥的秋季和冬季往往不容易出现。
干式复合膜不干的情况将严重影响复合产品的质量,希望能够引起广大软包装厂家的注意,加强对每一批的复合产品的检查。

干式复合在实际生产过程中,因为机械原因或其它因素常常会有故障产生,如:产生气泡、复合成品牢度低,成品打皱及卷边,复合品拉伸或收缩等。
本文着重分析一下打皱及卷边故障的原因,并就此找到相应的解决办法。

国家食品药品监管总局药品化妆品注册管理司负责人日前透露,将对包材、辅料注册管理进行调整,计划2015年不再单独对包材和辅料进行注册审批,而是在药品制剂申报的同时进行关联审评。

一、复合膜不干的现象介绍

复合成品发生卷边、打皱将直接导致产品报废,分析起来与以下几点有关:

消息甫一传出,即引发业界强烈关注。
国内某不愿具名的大型辅料生产企业负责人对本报记者表示,“一般而言,新辅料的注册申报平均耗时3~5年,进行关联审评和药用原辅材料登记备案即DMF管理制度,意味着加强了药品生产企业对辅料的检验以及对供应商审计的责任,提高了审评效率。

复合产品经一定的温度、时间熟化后,层间剥离复合膜胶层仍然具有一定粘性,即复合膜剥离后,用手去把二层膜重新贴合在一起,二层膜会重新粘在一起。
复合膜胶层严重不干将直接影响复合膜剥离强度,而轻微的不干现象,在制袋后热封强度较差,层间剥离后有粘性,热封的地方很容易出现皱折现象。
还有的复合膜熟化后,加工制袋,也没有皱折现象,但是存放一个星期或半个月后,才出现包装袋皱折现象,出现这种现象,造成的损失往往较大。

1.卷边、打皱的产生与本身材料质量有关。
复合材料或印刷基材一端松一端紧,厚薄有偏差,如果膜卷两端松紧度差别大,上机后,薄膜上下左右摆动幅度也比较大,就有可能造成打皱及卷边,因为材料进入热钢辊与热压胶辊之间时,不能与热压胶辊与水平状态,无法平整挤压,造成复合成品打皱,出现斜纹,导致产品报废,当复合材料为PE或CPP时,如果厚度偏差超过10µm时,也极易打皱,此时可适当加大复合材料的张力,尽可能使其与热压胶辊成水平状态进行挤压,但应注意的是,张力要适中,如果张力太大易使复合材料拉长,导致袋口向内卷曲,如果复合材料偏差太大,实在不能用则另行处理。
由于材料本身厚薄度偏差,致使产品打皱、卷边,所以在未上机前必须用千分尺认真检测其厚薄度,超过5~10µm时,最好不用,这就要求进库的材料必须把好关,为施工创造有利的条件。

药用辅料和药包材通过注册、仿制药质量一致性评价、DMF管理、GMP认证、用户监督,形成环形监管模式,配以日趋完善的药典标准,筑成全面的管理体系。

二、复合膜不干的现象分析

2.操作失误同样引起打皱及卷边。
如:热压胶辊压力不均匀,运行中热胶压辊作前前后后旋转,致使复合材料无法平整进料,从而导致打皱、卷边。
解决办法则是退出热胶压辊的左、右螺母丝,重新锁紧,并要用力均匀,如果是气缸压力阀锁热胶压辊,那么就应认真观察,应将速度慢接触热钢辊的那一头加大气阀压力最终平行进行挤压,并观察压力指仪表数字,从而平行地进料以减少打皱、卷边故障的几率。

“药包材和药用辅料是药品不可分割的重要组成部分,与药品息息相关,它们是点和面的关系――药品是点,包材、辅料是面,企业的药品一旦出现问题,只涉及这个药品本身,影响范围有限,一旦药包材、药用辅料出问题,就将直接影响使用到这些药用辅料、药包材的所有制剂。
”在《医药经济报》记者日前参加的药品包材与辅料监督管理研究专业委员会成立大会上,中国食品药品检定研究院包装材料与药用辅料检定所所长孙会敏表示。

1、从胶粘剂分析:聚氨酯胶粘剂主剂是一种以-OH封端的高分子聚酯、聚氨酯化合物,本身具有一定的粘性,聚氨酯胶粘剂固化剂是含-NCO封端聚氨酯化合物。
聚氨酯胶粘剂主剂只有通过与固化剂内的异氰根反应,产生网状交链结构,才具有较高剥离强度。
而聚氨酯胶粘剂固化剂中异氰根极易跟含有羟基、氨基的物质起反应。
其反应机理是:

在实际生产中注意到,造成卷边、打皱还与热钢辊的温度有关,如果热辊的温度过高、卷边的几率也相应增高,特别在BOPP/CPP、BOPP/PE复合结构中最易发生,温度过高甚至会造成PE膜被热钢辊粘连,牢牢地粘附在钢辊上面,既浪费了材料,又耽误了生产效率,处理方法则是停机,并关闭热钢辊温控,待降温后再进行处理。
一般情况下热钢辊的温度随实际环境及操作效果来调节,也随结构宽、厚幅度作调整,如果总厚度在80µm时,机速80m/分,宜控制在70℃左右;总厚度在120µm时,机速80m/分,宜控制在80℃为宜,好的温度控制必将降低卷边、打皱的故障几率。

对于药用辅料、药包材注册申请的技术审查,应与相应的药物制剂进行关联,即把药品视为由化学原料药、辅料、包材共同组成的整体。
在这个整体中,各个组分的作用彼此关联,需要进行整体系统的管理。

从上面的两个式子当中我们看到1个水分子能够与2个-NCO基团起反应,1个水分子的分子量是18,-NCO基团的分子量42,也就是说18克水,能够与42×2=84克-NCO基团反应。

3.卷边现象与印刷基材和复合的张力控制有很大关系。
正常生产要求基材要平整适中的进行涂布上胶。
复合材料的张力应与基材的张力相匹配。
假如基材张力过大,而复合材料张力过小,成品袋就会向外卷,造成袋口不平整。
如果印刷基材张力过小而复合材料张力过大,则成品袋就会向内卷造成包装袋开口不良,开口向内变曲,封口难等故障,解决办法是通过导向辊调整好印刷基材与复合材料的张力。
调整印刷基材的张力或复合料张力通常由手动螺旋母或通过磁粉制动器来完成。

“以往认为药用辅料是惰性的,事实上辅料可能会影响药品的安全性、有效性,在用于药物制剂时才能发挥相应的作用,因此可以在审批药物制剂时一并评价。
”中国药科大学教授涂家生指出。

一般干式复合用聚氨酯胶粘剂的固化剂的含固量为75%,75%固化剂-NCO的含量是13%左右。
那么18克水要消耗掉75%的固化剂的量是84/13%=646克。

4.复合成品收卷张力不合适同样引起纵皱及横皱。
如果收卷复合品张力太小,随着收卷料的逐步增大,底部就会出现横向斜纹,造成成品袋不平整,影响美观,如果收卷张力太大,由于纸管是硬性的,由于拉力的作用,成品就出现纵向皱纹,特别在机器起初期最容易发生,当然纸管不圆滑,收卷时高时低,好像海浪一样收卷也影响并产生打皱现象。
解决办法是:起步时速度必须由慢到快,目的是减缓收拉力降低打皱的机率,张力要适中,尽量做到起步收卷时不皱,不太松,待机速正常后收卷张力要恒定,即可减少打皱的几率,通常情况下,收卷动力由弹簧压片或磁粉制动器来实现调整。

根据辅料产品的特性,实行分类管理,应严格准入高风险辅料及其生产企业,加强对风险品种的控制,确定实施许可管理的品种名单。
“这份名单中主要包括注射用等高风险辅料。
其他辅料可采取备案制管理。
”博爱新开源制药股份有限公司总经理王坚强在接受本报记者采访时表示。
“药辅生产企业将原材料、规格、生产工艺、质量标准、关键参数和质控指标等全部技术资料向监管部门申请登记备案,获得一个备案号。
用户递交备案号和其他产品注册材料给监管部门。
对于第一家申报的企业,在评审时,若专家认为有必要,可对辅料供应商进行审查。
第一家通过后,其他用户再使用这一辅料时,可等同于已审批。
”在他看来,DMF制度很可能是目前最简便可行的管理模式,将以最快的速度将原本多、小、散、乱的辅料企业加以规范。

我们假设20公斤乙酸乙酯含水量0.2%,那么20公斤的乙酸乙酯内含有水分是40克,如果完全反应,那就要消耗掉固化剂1.435公斤固化剂。
这可是一个可怕的数字。

5.卷边打皱故障的产生还与上胶不均匀有关。
基材涂胶时,两边如果一边上胶多,另一边上胶少,上胶多一边经烘干后必然向内弯曲,甚至出现粘边现象。
如果复合机上胶系统由上胶辊决定厚薄度,则应调节左右;如果复合机上胶系统由上胶辊决定厚,则应调节左右螺母杆,使上胶均匀;如果复合机刮刀式系统由网线辊深度决定上胶量,那么则可以通过改变刮刀的角度或前或后进行调整。
上胶是否均匀最好的检测方法就是,左右食指力压上胶系统,观察它的厚薄度,当然安全应注意,最好在不太快的转速下,由熟练工未完成。
最终使涂胶均匀,将有力地降低卷边及打皱的现象。

“药包材和辅料注册行政审批权取消后,并不是技术要求的降低,只是审批程序上减少了一个环节,全程质量控制的整体要求并没有取消。
”孙会敏一再强调。
药用辅料和药包材通过注册、仿制药质量一致性评价、DMF管理、GMP认证、用户监督形成一个环形的监管模式,配以日趋完善的药典标准,筑成全面的管理体系。

聚氨酯胶粘剂主剂与固化剂反应的速度一般与催化剂用量、温度、浓度有关,催化剂用量越多,反应速度越快,温度越高反应速度越快,浓度越大而反应速度越快。
而水份和小分子的醇类与固化剂反应也是同样道理,它们的反应也需一定的时间,但是比主剂与固化剂的反应速度要快上10-20倍。
在实际复合当中,溶剂内的水份和醇类部份会在烘道中被挥发掉,所以我们要做的就是让水分和醇类尽可能多的在烘道中挥发掉,这样就能减少不干现象的出现。
从以上分析,胶层不干的主要原因是主剂与固化剂交链反应不完全,即有部份主剂没有与固化剂反应,因为主剂是具有粘性的物质,因此复合膜的胶层就具有粘性。
影响了产品的质量。
而造成主剂与固化剂交联不完全的原因在于固化剂内-NCO基团大量被水份或醇类消耗掉了。

6.卷边、打皱与复合同各导辊牵引辊清洁度有关。
基材运行过程中,如果牵引辊粘脏或表面不平整,则容易导致斜向皱纹,此时最好的办法就是用报纸裁长250px、宽150px进行垫补,由于惯性、报纸会同牵引辊同步旋转,使斜纹现象得以解决。

国际药用辅料网CEO施拥骏不久前在接受《医药经济报》记者采访时认为,关联审评结合DMF制度,使制剂企业的质量主体更加明确,将更加重视对辅料供应商的质量审计,有助于辅料生产技术的进步。
监管部门对真正有制剂厂家需求的辅料企业备案文件启动审批程序,有利于节约政府审评资源进而提高审评效率。

2、当含有K涂层的PET膜复合时也会出现不干的现象,这一类产品的复合出现不干的现象,往往跟K涂层有着极大的关系,因此在复合时作好预防工作,预防的办法是适当提高固化剂的用量。

7.机械故障产生与复合后打皱有关。
干式复合机出现机械故障,引起基材张力无法控制,要么太大,要么太小,无法平整地送入热钢辊处,最使收卷处打皱、卷边,经仔细分析后,结论有两点,那么磁粉制动器失调而引起张力时大、时小,无法控制,要么是传感器灵敏度失真,前后电动机转速不协调而产生上述现象,最后经分析,得出由传感器失真造成,后来换上同型号的传感器,张力得到控制,故障消除。

DMF作为关联审评一个很好的组成部分,在欧美等国家和地区已实践多年。
该制度要求生产原料药、中间体、药用辅料、药包材等与药品制剂相关产品的企业提交相关技术资料至药监部门备案。
监管部门为上述产品的申请提供信息存档支持,不进行单独审评审批,也不存在批准与否的问题,属于备案管理。
这与我国一直以来实行的药用辅料和药包材生产许可制度在管理形式上有区别。

3、PET膜质量较差,薄膜内含有的添加剂成份不稳定,也会引起不干现象,因为添加剂内含有的胺类成份也会与固化剂产生反应,生成粉状的白色物质。
但是这一类不干的现象往往比较少见,从我搞技术应用服务以来,只碰到过二起。

江苏申凯包装高新技术股份有限公司成立于2002年,公司注册资本8000万RMB,天交所上市企业,,股权代码000057,高新技术企业,公司总投资超过2.1亿RMB,拥有20000余平方米普包厂区;拥有13000平方米的药包厂区,11000平方米的办公面积。
公司拥有二位行业顶尖研发博士,每年新增超过100多个专利,专业生产食品包装膜、化工包装膜、电子监管码防伪包装等各类彩印复合包装膜。
现位于无锡新区硕放中通路99号,毗邻上海车程2小时内。

相关专家认为,许可制度要求对辅料和药包材采取单独审评模式,产品均需通过审批、取得注册批件后方可上市销售。
由于是分别独立申报和审批,监管部门需投入更多的审评审批资源,且制剂、辅料和药包材等各审评机构之间缺乏信息互通,容易产生重复审评和审评空白等问题,难以提升审评效率和质量。

4、使用聚氨酯、聚酯油墨也很容易会造成胶层不干现象。
首先对聚氨酯油墨体系进行分析,聚氨酯油墨的组成:颜料、聚氨酯树脂、助剂、溶剂等。
聚氨酯油墨的稀释溶剂组成成份一般有:丁酮、乙酯、丁酯、异丙醇、甲苯等。
带-OH的醇类及带-NH2的物质对复合后加工干扰较大。
油墨中聚氨酯树脂本身也是-OH封端,也能与聚氨酯胶粘剂固化剂起反应。

“辅料厂家千千万万,用户也千千万万,监管夹在中间。
当企业对其采购的所有原料担负起全部责任时,一定会严格审核供应商,辅料厂家也会本分做好生产,各司其职。
”王坚强期待。

5、使用了快速固化的聚氨酯胶粘剂,有些快固化聚氨酯胶粘剂往往是通过增加催化剂用量来提高主剂与固化剂的反应速度,但是同时也提高了水份和醇类与固化剂的反应速度,如果浓剂内含水份或醇类再稍高一点,胶液中的固化剂就会在进烘道之前就被水份或醇类消灭而所剩无几了。
这样就会引起不干现象。

对于制剂企业而言,这一政策变化后必须承担更重的产品质量责任。

三、复合膜不干现象判断

四川某药企董事长直言担忧,“管理方式逐步与国际接轨是大势,但需考虑国情。
目前,国内还缺乏诚实守信的社会环境,药包材和药用辅料行业普遍存在工艺和配方变更随意的情况;生产质量管理不规范,甚至基本的GMP管理还未成为所有企业的自觉行为。
如果取消了强制性的监管审评,单靠用户的供应商审计,对其监督和约束是挑战。
另外,转变管理模式后,在药包材采用与药品注册申报资料关联审评的方式上,尽管主管部门已起草多个药包材技术审评指导原则供审评专家参考,但还是很难使相关方完全遵循相同的标准并保证一致的审评质量。
”为此,这位药企负责人建议,在一定时期内,是否可以对新型药包材、药用辅料以及安全风险较高的药包材和辅料继续实行许可管理?即生产企业应取得《生产许可证》,品种必须经监管部门审核合格后获得注册许可。

通过以上分析我们认为引起胶层不干有以下几种原因引起:

CFDA注册管理司负责人近期在会议上透露,将对包材、辅料注册管理进行调整,计划2015年不再单独对包材和辅料进行注册审批,而是在药品制剂申报的同时进行关联审评。

1、胶水厂家提供的配比不准确,固化剂比例太小或配制胶液时配比失调,固化剂太少或失效;

对于研发实力和质量控制水平有把握的辅料企业,这当然是一个利好消息。
目前已有辅料企业高管对此消息给予热烈期盼,认为此举加强了药品生产企业对辅料的检验以及对供应商审计的责任,提高了审评效率。

2、另外稀释溶剂水份或小分子醇含量太高消耗大量的固化剂;

但是要实现药品、辅料和包材的关联审评,还需要完善和推行辅料和包材的备案管理制度。
此制度尽管已经征求意见多年,但是一直没有进入实施阶段。
预估2015年将对辅料和包材的备案管理有实质性动作。

3、薄膜吸潮特别是NY和玻璃纸,是很容易出现不干的现象;

另外,CFDA人士强调,药包材和辅料注册行政审批权取消后,并不是技术要求的降低,只是审批程序上减少了一个环节,全程质量控制的整体要求并没有取消。
如果这样,药品制剂企业,必须要加强质量监管队伍,对辅料和包材供应商的管理力度要加强,才可以和新的审评机制相互契合。

4、使用的油墨中含有醇类溶剂没有挥发完全导致胶层不干;

江苏申凯包装高新技术股份有限公司成立于2002年,公司注册资本8000万RMB,天交所上市企业,,股权代码000057,高新技术企业,公司总投资超过2.1亿RMB,拥有20000余平方米普包厂区;拥有13000平方米的药包厂区,11000平方米的办公面积。
公司拥有二位行业顶尖研发博士,每年新增超过100多个专利,专业生产食品包装膜、化工包装膜、电子监管码防伪包装等各类彩印复合包装膜。
现位于无锡新区硕放中通路99号,毗邻上海车程2小时内。

5、使用聚氨酯、聚酯油墨造成胶层不干现象;

6、环境温度和湿度太高,配制好的胶粘剂放置时间过长导致固化剂与水份长时间反应。

7、含有K涂层的PET膜复合及PET膜内的添加剂影响。

四、复合膜不干现象的解决办法

1、一般来说胶粘剂生产厂家提供的配比是通过胶粘剂厂家大量的试验,得出的合理配比。
因此不会出现配比不准确。
如果确实因胶粘剂本身质量原因就必须要更换胶粘剂;

2、降低乙酸乙酯中水和醇的总含量(更换质量较好的乙酸乙酯,水份和醇类的总含量在0.2%以下);

3、当复合易吸潮的NY和玻璃纸等薄膜时调整提高固化剂比例,同时不使用受过潮的薄膜;

4、尽量降低印刷油墨中残留溶剂的量;

5、使用聚氨酯油墨时:

首先是解决聚氨酯油墨中稀释溶剂的组成成份,尽量做到不用醇类稀释溶剂。
如果印刷时醇类稀释剂必需要用的,那也要在印刷时做到尽量将残留溶剂降至最小限度。
其次如果有白墨铺低的印刷膜,最好是在白墨中加少量硬化剂,可以增加复合牢度。
但是加了硬化剂的油墨使用期较短,如果有剩余,且间隔时间较长原则上不应再用。
(但是这种操作浪费较大,仅作参考。

最后是配制胶粘剂稀释用的乙酸乙酯的纯度要高,其中水份及醇类含量尽可能低,这是做蒸煮袋及干式复合的质量保证,另外在配制胶粘剂时,适当增加固化剂的用量(增加比例是固化剂量的5%-10%之间,也就是说加1公斤固化剂需多加0.05-0.1公斤固化剂)以保证胶粘剂主剂与固化剂充分交联。

6、我们必须对复合环境进行控制,如在室内放置排风扇,加强室内空气流通,但注意不要对着复合机吹。
复合时,随时注意胶槽附近的刮刀及导辊,有无水珠产生,并同时降低车速,因为车速过快,宜使胶槽内溶剂挥发速度加快,胶槽附近局部温度过低,宜引起水蒸气凝结;

7、缩短配制好的胶粘剂存放时间,配制胶粘剂时做到减少每次配制量,增加配制次数,缩短存放时间,同时提高烘道温度,减少残留溶剂量。
这样就减少水份及醇类对固化剂的影响,让尽可能多的水份及醇类在烘道中挥发。

江苏申凯包装高新技术股份有限公司成立于2002年,公司注册资本8000万RMB,天交所上市企业,,股权代码000057,高新技术企业,公司总投资超过2.1亿RMB,拥有20000余平方米普包厂区;拥有13000平方米的药包厂区,11000平方米的办公面积。
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